Autor: Atlas em Hematologia

Normalmente, os núcleos dos blastos têm uma forma arredondada e, à medida que as células amadurecem, a forma do núcleo pode mudar, dependendo da linhagem celular. Contudo, é possível encontrar núcleos bilobulados, destaque para a leucemia promielocítica aguda (LPA), um tipo de Leucemia Mieloide Aguda(LMA), onde é possível encontramos os blatos asa de borboleta.

É interessante como a morfologia do núcleo pode fornecer pistas importantes sobre o diagnóstico. Os núcleos bilobulados são realmente uma característica distintiva para LPA, onde são apelidados de “asas de borboleta “. Essa observação morfológica é valiosa para os médicos durante o diagnóstico.

Apesar de ser classificada como um subtipo de LMA, a LPA é geralmente tratada separadamente devido às suas características únicas em termos de etiologia, apresentação clínica, exames laboratoriais e abordagens terapêuticas. 

Essa leucemia é caracterizada por uma translocação recorrente entre os cromossomos 15 e 17, resultando na formação do gene de fusão PML-RARA. O gene de fusão PML-RARA codifica uma proteína de fusão anormal que interfere nos processos de diferenciação celular e leva à proliferação descontrolada de promielócitos na medula óssea, caracterizados por núcleos bilobulares ou fendidos, uma zona de Golgi pouco evidente e uma intensa granulação citoplasmática. Por este motivo, quando evidenciadas as características no esfregaço, costuma-se enquadrá-los também como blastos/promielócitos anômalos.

Uma das complicações mais significativas associadas à LPA é a síndrome de coagulação intravascular disseminada (CIVD), desencadeada pela liberação de substâncias pró-coagulantes dos grânulos anômalos dos promielócitos. Essa síndrome se manifesta com hemorragias graves e marcadores laboratoriais característicos, como prolongamento dos tempos de coagulação, diminuição dos níveis de fibrinogênio e aumento dos produtos de degradação da fibrina, como os dímeros-D. Essas alterações sanguíneas refletem a ativação generalizada do sistema de coagulação, contribuindo para complicações hemorrágicas significativas e aumentando a mortalidade na LPA.

A confirmação diagnóstica deve ser feita por técnicas capazes de detectar a t(15;17) ou o gene híbrido PML-RARa. Citogenética convencional, hibridização por sondas de fluorescência in situ (FISH, do inglês Fluorescence in situ hybridization) e reação em cadeia de polimerase por transcriptase reversa (RT-PCR) são opções disponíveis. No entanto, na menor suspeita, o analista deve fazer contato com equipe médica, uma vez que o tratamento não é prejudicial nos casos negativos, mas com altas chances de óbito em caso positivo.

A LPA é o primeiro modelo de doença genética adquirida tratada com uma droga específica, o ácido all-trans-retinoico (ATRA), que induz diferenciação terminal seguida de apoptose das células leucêmicas.

Assim, a morfologia celular continua a desempenhar um papel fundamental na avaliação, diagnóstico e monitoramento da resposta ao tratamento em pacientes com LPA, fornecendo informações valiosas sobre a eficácia terapêutica e a progressão da doença. Portanto, a análise cuidadosa da morfologia celular é uma ferramenta indispensável no manejo clínico.

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Referências

Naoum, F. A. (2017). Doenças que alteram os exames hematológicos. 2ª ed. Rio de Janeiro: Atheneu.

Jacomo, R. H., Figueiredo-Pontes, L. L., & Rego, E. M. (2008). Do paradigma molecular ao impacto no prognóstico: uma visão da leucemia promielocítica aguda. Revista da Associação Médica Brasileira, 54, 82-89.

A síndrome hemofagocítica (SH) é uma condição séria desencadeada por uma hiperativação na resposta imunológica que desencadeiam a ativação generalizada de macrófagos levando a um processo inflamatório agudo grave e rapidamente progressivo.

Há duas formas dessa síndrome: A primária, causada por mutações genéticas que afetam a função das células TCD8 e Natural Killers, ocorrendo principalmente na infância (com maior incidência em crianças menores de dois anos – 80% dos casos), conhecida como Linfohistiocitose Eritrofagocítica Familiar. Esta forma geralmente tem um histórico familiar positivo ou envolve consanguinidade e é caracterizada por mutações recessivas autossômicas no gene da perforina-PRF1 (40%). A perforina é uma proteína presente em linfócitos, macrófagos e outras células precursoras da medula óssea, que desempenha um papel nos processos citotóxicos, na ativação contínua de linfócitos e no aumento das citocinas, levando à ativação de macrófagos.

Por outro lado, a forma secundária está associada a processos infecciosos em cerca de 50% dos casos, seguidos por casos neoplásicos, reumatológicos e autoimunes que podem afetar adultos de todas as idades. Essa forma também é chamada de síndrome de ativação macrofágica. Na SH secundária, as infecções agudas podem ser tanto primárias em indivíduos saudáveis quanto desencadeadoras em pacientes com condições autoimunes ou neoplásicas pré-existentes. Entre os patógenos envolvidos, as infecções virais são as mais comuns, especialmente aquelas causadas pelos vírus Epstein-Barr (EBV) e citomegalovírus (CMV).

Devido ao quadro inflamatório disseminado, as principais alterações laboratoriais incluem o aumento de ferritina, disfunção hepática, com altos níveis de lactato desidrogenase, AST, ALT, TP e bilirrubina total. As enzimas hepáticas podem ter um incremento  3 vezes maior que valor de referência. Outras alterações podem incluir a hipertrigliceridemia, que ocorre devido à inibição da lipoproteína lipase pelo TNF-alfa, elevação do D-dímero, causada pela coagulação intravascular disseminada. 

O nível de Gama Glutamil Transferase (GGT) também se encontra aumentado, em função da infiltração do trato biliar pelos linfócitos e macrófagos. No hemograma ocorre leucocitose, e é possível observar em lâmina uma monocitose com presença de grandes monócitos ativados:

Por fim, a síndrome hemofagocítica é uma condição grave que requer uma abordagem multidisciplinar para diagnóstico e tratamento. Embora seja uma condição rara, é importante considerá-la em pacientes com sintomas sugestivos, especialmente em indivíduos com doenças subjacentes predisponentes.

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Referências

VIEIRA, Karoline Araujo; SOUZA, Gustavo Henrique Gandolfo. Síndrome hemofagocítica: um relato de caso. Brazilian Journal of Development, v. 9, n. 1, p. 248-255, 2023.

JÚNIOR, Ivo Ronchi et al. Síndrome hemofagocítica. Relacionado ao caso. Revista da Sociedade Brasileira de, v. 5, pág. 382-8, 2011.

JORDAN, Michael B. et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, v. 118, n. 15, p. 4041-4052, 2011.

Significado Clínico

Os grânulos dos granulócitos constituem em estruturas fundamentais para a função dessas células. O neutrófilo é dos granulócitos, a célula  de maior representatividade e com funções mais claras e estabelecidas. Assim, mais especificamente para célula, a granulação tem maior destaque. Os neutrófilos possuem 4 tipos de grânulos, sendo:

• Primários ou Azurófilos: Estão presentes e podem ser visualizados já na fase de mieloblasto, e células mais jovens. Esse tipo de grânulo não é produzido nas células mais jovens. Caracteristicamente são grânulos grosseiros de de maior tamanho. No processo maturativo dos neutrófilos essas estruturas vão se diluindo conforme vão ocorrendo as divisões celulares, diminuindo a sua concentração nas células mais jovens.
• Secundários ou específicos: Mais delicados, e começam a acumular-se no citoplasma dos promielócitos tardios. Essa granulação se acumula nos neutrófilos, sendo predominante. 
• Terciários ou de gelatinase: Alguns estudiosos podem enquadrá-los como um subtipo de grânulos secundários. Morfologicamente são menos densos porém ricos em gelatinas.
• Vesículas secretoras: Caracterizadas pela grande quantidade de receptores  de membrana, auxiliando indiretamente também na adesão celular.

A hipergranulação grosseira neutrófila é um fenômeno observado na análise microscópica do sangue periférico e pode ser indicativo de várias condições médicas, sua identificação e interpretação têm significado clínico relevante.

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As granulações grosseiras indicam uma disfunção na maturação dessas células, resultando na persistência dos grânulos azurófilos (granulação primária) em estágios celulares maduros. Essa condição pode ser observada em uma ampla gama de condições patológicas, como infecções sistêmicas, câncer, pneumonia, coma diabético ou hepático, toxemia da gravidez, envenenamento químico, entre outros estados de toxicidade.

Em resumo, a presença de granulações grosseiras nos neutrófilos representa um achado significativo na análise laboratorial do sangue periférico, com implicações clínicas relevantes. Essas alterações morfológicas podem servir como um marcador valioso de processos inflamatórios agudos, infecções bacterianas graves e outras condições médicas subjacentes. A identificação e interpretação adequadas dessas granulações nos neutrófilos podem auxiliar o médico no diagnóstico precoce, prognóstico e monitoramento do paciente, contribuindo para uma abordagem clínica mais precisa e eficaz.

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Referências

Atlas de hematologia: clínica hematológica ilustrada/ Therezinha Ferreira Lorenzi, coordenadora. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006

SALGADO, Danielle Nazaré S. et al. Importância da presença de granulações tóxicas para o diagnóstico hematológico de septicemia. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 29, p. 373-377, 2007.

A Hiposegmentação dos Neutrófilos

A Anomalia de pelger-Huet é uma anomalia benigna onde os neutrófilos apresentam núcleos hipossegmentados, ou seja, com menos lobos do que o normal. Além disso, os pacientes não apresentam sintomas, já que a anomalia não afeta a função imunológica dos neutrófilos.

A APH tem caráter autossômico dominante, onde nos indivíduos heterozigotos, o núcleo geralmente apresenta dois lobos simétricos e arredondados, conectados por uma ponte estreita, assemelhando-se a um par de óculos ou halteres; a presença de neutrófilos com três ou mais lobos no núcleo é rara. 

Já nos indivíduos homozigotos, os neutrófilos apresentam núcleos não segmentados, permanecendo ovalados ou arredondados. É comum que observadores menos experientes identifiquem erroneamente um neutrófilo hiposegmentado como bastonete ou metamielócito, resultando em uma contagem diferencial errônea e incompatível com a realidade.

A APH está associada ao cromossomo 1q, foram identificadas duas mutações no gene LBR, responsável pela codificação do receptor de lâmina B. Esse receptor é uma proteína essencial no envelope nuclear, que interage com a cromatina e pertence à família da esterol redutase. A mutação no gene LBR afeta a atividade da enzima redutase dos neutrófilos, o que está diretamente ligado às alterações na segmentação.

Uma boa alternativa para evitar a confusão entre neutrófilos hiposegmentados e células jovens, é a observação da cromatina, que se apresenta condensada e compactada, indicando maturação celular completa.

Embora a APH seja uma condição rara e geralmente benigna, é importante que o analista esteja ciente dela para evitar diagnósticos incorretos e garantir um manejo adequado dos pacientes afetados.

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Referências

Naoum, Flávio Augusto Doenças que alteram os exames hematológicos / Flávio Augusto Naoum. – 2. ed. -Rio de Janeiro: Atheneu, 2017

XAVIER, J. L. P. Anomalia de Pelger-Huët: Revisão da literatura. Visão Acadêmica, 2015.

A linfocitose policlonal persistente de células B (LPPB) é uma condição rara, documentada pela primeira vez em 1982, que é mais comum em mulheres fumantes. Esta condição é caracterizada por um aumento generalizado de linfócitos com núcleos binucleados ou bilobados circulantes, acompanhado de um aumento policlonal de IgM. Na maioria dos casos, os pacientes não apresentam sintomas, sendo identificados na maioria dos casos, em exames de rotina. Mas há relatos de casos com fadiga significativa, aumento do baço e, em casos raros, aumento do fígado e/ou gânglios linfáticos.

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A linfocitose é do tipo de células B, os linfócitos reagem com os antígenos CD19, CD20 e CD22. Ambas as cadeias leves kappa e lambda são expressas, indicando uma expansão policlonal do pool de linfócitos B. A presença de linfócitos B atípicos, frequentemente binucleados, é uma característica distintiva da LPPB e muitas vezes serve como uma pista diagnóstica importante.

A detecção da LPPB é crucial para diferenciá-la de outras condições de aumento crônico de linfócitos. Há incerteza persiste sobre se essa síndrome é uma condição pré-maligna ou benigna. Embora dados de acompanhamento prolongado indiquem que a transformação maligna ocorre apenas após um longo período. O curso clínico favorável e a ausência de mudanças biológicas significativas, na maioria dos casos de LPPB, sugerem que identificá-la evita intervenção terapêutica agressiva.

Embora sua etiologia exata permaneça em grande parte desconhecida, avanços na compreensão dos mecanismos subjacentes podem abrir caminho para novas estratégias terapêuticas e melhorias no manejo clínico desta condição intrigante. O diagnóstico precoce e a compreensão dos padrões clínicos e laboratoriais associados à LPPB, são essenciais para uma abordagem eficaz e individualizada do paciente.

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Referências

FIGUEIREDO, António et al. Linfocitose Policlonal Persistente de Células B (LPPB): Uma Entidade que Não É o que Parece. Acta Médica Portuguesa, 2024.

TROUSSARD, Xavier et al. Polyclonal B-cell lymphocytosis with binucleated lymphocytes (PPBL). OncoTargets and therapy,2008.

Casassus, P., Lortholary, P., Komarover, H., Lejeune, F., & Hors, J. (1987). Linfocitose B policlonal persistente relacionada ao tabagismo. Um estado pré-maligno. Arquivos de patologia e medicina laboratorial.

No complexo universo das células sanguíneas, os basófilos são frequentemente obscurecidos pela atenção concedida aos seus companheiros mais proeminentes, os neutrófilos, linfócitos, monócitos, ou mesmo os eosinófilos. No entanto, essas pequenas células desempenham um papel vital na resposta imunológica do corpo e merecem ser exploradas.

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Os basófilos são o tipo celular menos abundante no sangue periférico, correspondendo a menos de 1% dos leucócitos circulantes, estão envolvidos nos mecanismos imunológicos de processos alérgicos e secundariamente de parasitoses. Dada a sua função, os basófilos possuem receptores de alta afinidade pelos anticorpos IgE circulantes em sua membrana celular.

Quando determinado alérgeno promove ligação cruzada entre duas IgEs (tipos diferentes de IgE), que estão unidas aos basófilos, é desencadeada uma cascata de reação que culmina na liberação de mediadores inflamatórios pré formados existentes nos grânulos citoplasmáticos. Essa degranulação não ocorre somente em reações mediadas por IgE, podendo também ser desencadeada por outros estímulos diretos para os quais os basófilos possuem receptores.

A ativação dos basófilos pode ser detectada por meio do marcador CD63 uma glicoproteína pouco abundante na membrana celular da célula em repouso, mas presente em grande quantidade nas membranas em seus grânulos citoplasmáticos armazenadores de mediadores pró inflamatórios.

Quando ocorre ativação dos basófilos, há fusão de membranas dos grânulos com a membrana celular, liberação dos mediadores pré-formados e aumento do número de moléculas CD63 na superfície celular.

Identificação Morfológica

Núcleo Lobulado: Os basófilos têm um núcleo lobulado que é geralmente bilobulado ou trilobulado. Esse tipo de núcleo é uma característica comum dos leucócitos granulócitos. Muito embora, essa característica seja pouco visualizada, já que a granulação desta célula geralmente impede tal característica.

Grânulos Citoplasmáticos: O citoplasma dos basófilos contém muitos grânulos, que são caracterizados pela cor púrpura, quando corados com corantes básicos. Esses grânulos são ricos em substâncias como histamina, heparina e outros mediadores inflamatórios.

Tamanho Relativamente Pequeno: Os basófilos são leucócitos relativamente pequenos, com um diâmetro de cerca de 10-12 µm.

Basófilos Maduros. Crédito: Cellwiki Disponível em: https://www.cellwiki.net/en/cells/granulocytes-basophil-segment

Em resumo, a identificação correta dos basófilos desempenha um papel importante na prática clínica, permitindo o diagnóstico e o monitoramento de uma variedade de condições médicas, incluindo alergias, infecções parasitárias, doenças hematológicas e distúrbios imunológicos. Assim, é essencial que os profissionais de saúde estejam bem informados sobre as características morfológicas dessas células e sua relevância clínica.

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Referências

CAMPOS, Lucila de. Teste de ativação de basófilos como biomarcador para o diagnóstico de reações de hipersensibilidade aos taxanos. 2022. Tese de Doutorado. Universidade de São Paulo.

Doenças que alteram os exames hematológicos / Flávio Augusto Naoum. – 2. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2017