ANEMIA DE FANCONI

A anemia de Fanconi (AF) é uma doença genética rara de herança autossômica recessiva, caracterizada por uma falha no mecanismo de reparo do DNA, o que resulta em uma predisposição a anormalidades hematológicas, malformações congênitas, e um risco elevado de desenvolvimento de neoplasias. O defeito básico da AF está relacionado à incapacidade de corrigir quebras intercadeias no DNA, o que leva à instabilidade genômica e falência medular progressiva. 

Essa patologia está associada a mutações em genes que compõem a via de reparo de DNA conhecida como via de reparo de Fanconi, que até o momento envolve 22 genes identificados. Dentre esses, o FANCA é o gene mais comumente afetado, sendo responsável por 60 a 70% dos casos. A via Fanconi/BRCA, na qual os produtos desses genes atuam, interagindo com outras proteínas envolvidas na reparação do DNA, particularmente na resolução de ligações cruzadas entre fitas de DNA (ICLs) que ocorrem durante a replicação celular.

O principal defeito molecular na AF é uma falha na via de recombinação homóloga, essencial para o reparo de danos ao DNA, como os provocados por agentes alquilantes e outros tipos de estresse genotóxico. A incapacidade de corrigir esses danos resulta em acúmulo de mutações e instabilidade cromossômica, fenômenos que, por sua vez, levam à falência medular progressiva e à pancitopenia, caracterizada pela diminuição de todas as linhagens celulares do sangue (hemácias, leucócitos e plaquetas). Além disso, essa instabilidade eleva significativamente o risco de neoplasias, especialmente de leucemia mieloide aguda (LMA).

As primeiras manifestações clínicas da anemia de Fanconi geralmente envolvem a falência medular, que se manifesta inicialmente por pancitopenia. Esse quadro pode incluir:

• Anemia: Na maioria dos casos, a anemia é a primeira manifestação da doença, sendo normocítica ou macrocítica. Os pacientes podem apresentar fadiga, palidez e dispneia durante esforços físicos.
• Leucopenia: A diminuição dos leucócitos, especialmente neutrófilos, leva a um aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas e fúngicas.
• Trombocitopenia: A redução no número de plaquetas predispõe os pacientes a hemorragias espontâneas e hematomas, mesmo com traumas leves.

Essas alterações são acompanhadas de anomalias morfológicas nos elementos celulares do sangue, como anisocitose (células de tamanhos variáveis) e poiquilocitose (células com formas irregulares), observadas no esfregaço de sangue periférico, além de inclusões eritrocitárias como aneis de cabot, pontilhados basofílicos e holly-jolly. É muito importante reportar essas alterações no laudo uma vez que a anemia de fanconi é altamente evolutiva para leucemias agudas.

Lâmina de paciente com moderada hipocromia, além de anisocitose e presença de inclusões eritrocitárias em AF. Fonte: CellWiki

O diagnóstico precoce da AF é muitas vezes um desafio, uma vez que as manifestações hematológicas podem não ser evidentes até a progressão da falência medular. No entanto, alguns marcadores biológicos podem auxiliar no diagnóstico, como o aumento da hemoglobina fetal, alfa-fetoproteína sérica elevada e macrocitose, embora esses achados não sejam específicos da AF e não excluam o diagnóstico em sua ausência.

O teste de fragilidade cromossômica, utilizando agentes como diepoxibutano (DEB) ou mitomicina C, é um dos métodos diagnósticos mais utilizados para identificar o defeito no reparo do DNA, típico da AF.

Atualmente, o único tratamento curativo disponível para a falência medular na anemia de Fanconi é o transplante de células-tronco hematopoiéticas que pode reverter a pancitopenia, porém, não corrige a predisposição ao desenvolvimento de neoplasias. Dessa forma, é necessário um acompanhamento rigoroso desses pacientes para detectar precocemente o surgimento de tumores malignos. 

Além disso, avanços recentes na terapia gênica oferecem uma promessa futura no tratamento da AF. Técnicas como CRISPR-Cas9 estão sendo estudadas para corrigir as mutações no DNA, oferecendo uma possível alternativa terapêutica para evitar a falência medular e os riscos associados.

A anemia de Fanconi, com seu impacto devastador na função hematopoiética e sua predisposição ao câncer, continua sendo um dos desafios mais complexos no campo das doenças genéticas raras. O entendimento dos mecanismos moleculares subjacentes e os avanços na medicina personalizada, incluindo o TCTH e as terapias gênicas, têm oferecido esperança de um manejo mais eficaz da doença. Contudo, a necessidade de monitoramento constante e intervenções precoces para complicações secundárias permanece essencial para a melhora do prognóstico desses pacientes.

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Referências

DE WINTER, Johan P.; JOENJE, Hans. A base genética e molecular da anemia de Fanconi. Pesquisa de mutação/Mecanismos fundamentais e moleculares da mutagênese, 2009.

Naoum, Flávio Augusto Doenças que alteram os exames hematológicos / Flávio Augusto Naoum. – 2. ed. – Rio de Janeiro: Atheneu, 2017

SOULIER, Jean. Anemia de Fanconi. Hematologia 2010, o livro do programa educacional da Sociedade Americana de Hematologia, 2011.