DOENÇA DE VON WILLEBRAND

A doença de von Willebrand (DvW) é a desordem hemorrágica hereditária mais comum no mundo, afetando aproximadamente 1% da população geral. Caracterizada pela deficiência ou disfunção do fator de von Willebrand (FvW), essa condição compromete a hemostasia, resultando em episódios hemorrágicos que variam de leves a graves. A DvW está associada a uma série de manifestações clínicas, o que a torna um desafio diagnóstico e terapêutico. 

Estrutura e Função do FvW

O FvW é uma glicoproteína grande e multimérica, secretada pelo endotélio e pelos megacariócitos, que apresenta duas funções básicas: promover a adesão plaquetária e carrear e estabilizar o fator VIII da coagulação. 

Adesão e agregação plaquetária. O FvW promove a ligação entre a glicoproteína Ib/IX (GP Ib) e o colágeno do subendotélio (adesão plaquetária).Fonte: Academia de Clínica Hematológica (AC&H).

É produzido principalmente por células endoteliais e megacariócitos. A proteína existe em diferentes formas, variando em tamanho e função:

1. Multímeros: O FvW circula no plasma em multímeros, que são longas cadeias de polipeptídeos. Essa estrutura multimérica permite que o FvW tenha uma grande área de superfície, essencial para suas funções biológicas como a adesão plaquetária, especialmente em lesões vasculares
2. Interação com Plaquetas: O FvW se liga ao colágeno exposto durante a lesão vascular, facilitando a adesão plaquetária. A ligação do vWF ao receptor glicoproteína Ib/IX/V nas plaquetas é essencial para a formação do tampão hemostático.
3. Estabilização do Fator VIII: O vWF também atua como transportador do fator VIII, protegendo-o da degradação pelo sistema do complemento. A redução do FvW pode levar à diminuição da atividade do fator VIII, comprometendo a cascata de coagulação.

Tipos de Doença de von Willebrand

A Doença de von Willebrand (DvW) é classificada em três tipos principais, cada um apresentando características clínicas e laboratoriais distintas:

Tipo 1: O Tipo 1 da DvW é caracterizado por uma deficiência leve a moderada do fator de von Willebrand (vWF). Neste tipo, os níveis de FvW e do fator VIII são geralmente normais, mas a quantidade total de FvW está reduzida. Essa redução pode ser suficiente para causar manifestações hemorrágicas leves a moderadas, como epistaxe (sangramento nasal), hematomas frequentes e, em alguns casos, sangramentos gengivais. Os pacientes com o Tipo 1 geralmente não apresentam sintomas severos,  a condição pode ter as suspeitas iniciais através de um hemograma (plaquetas em contagem normal) e testes de função plaquetária (alterado).

Tipo 2: O Tipo 2 da DvW é caracterizado por uma deficiência qualitativa do FvW e é subdividido em quatro subtipos: 2A, 2B, 2M e 2N.

• Tipo 2A: Este subtipo é marcado pela dificuldade na formação de multímeros grandes do FvW, resultando em adesão plaquetária inadequada. A ausência de multímeros grandes compromete a função plaquetária, levando a episódios hemorrágicos, como hematomas e sangramentos prolongados após lesões ou procedimentos cirúrgicos.
• Tipo 2B: Neste subtipo, ocorre uma hipersensibilidade do FvW que resulta em uma adesão plaquetária excessiva. podendo levar à trombocitose (aumento do número de plaquetas) e ao consumo de plaquetas, resultando em plaquetopenia (diminuição do número de plaquetas). Os pacientes com Tipo 2B podem apresentar manifestações hemorrágicas semelhantes às do Tipo 2A, mas com características adicionais devido à trombocitose.
• Tipo 2M: O subtipo 2M é caracterizado por uma disfunção na ligação do vWF ao colágeno, sem alterações significativas na formação de multímeros. Embora os níveis totais de vWF possam estar normais, a função de adesão é comprometida, resultando em hemorragias que podem ser moderadas.
• Tipo 2N: O subtipo 2N apresenta uma afinidade reduzida do vWF pelo fator VIII, o que resulta em níveis diminuídos do fator VIII e, consequentemente, em hemorragias significativas devido a deficiência deste fator. Esse subtipo pode ser confundido com a hemofilia A, pois os pacientes apresentam sangramentos graves, mas o tratamento é diferente, enfatizando a importância de um diagnóstico preciso.

Tipo 3: O Tipo 3 da DvW é a forma mais severa da doença, caracterizada por uma deficiência quase total ou indetectável do vWF. Os pacientes com Tipo 3 frequentemente apresentam hemorragias graves e complicações que podem incluir sangramentos espontâneos e hemorragias após traumas ou cirurgias, levando a um risco aumentado de hemorragias intracranianas e outros eventos hemorrágicos potencialmente fatais. Devido à gravidade da condição, esses pacientes frequentemente requerem intervenções mais agressivas, como transfusões de concentrados de vWF e fator VIII, especialmente em situações de emergência.

A avaliação laboratorial geral da doença de von Willebrand geralmente mostra plaquetas em níveis normais, com um tempo de sangramento prolongado. Em alguns casos, a diminuição da atividade do fator VIII pode levar a alterações no TTPA, enquanto o TP permanece normal. O teste de agregação plaquetária indica hipoagregação na presença de ristocetina, já que sua ação agonista depende do fator de von Willebrand (vWF). O tipo 2B é uma exceção, pois costuma apresentar plaquetopenia leve e agregação normal ou até aumentada com ristocetina. O diagnóstico específico geralmente requer a quantificação do antígeno do vWF, a análise do cofator da ristocetina, a dosagem do fator VIII e, quando disponível, a avaliação dos multímeros do vWF, permitindo assim a identificação do subtipo.

Assim, o entendimento aprofundado da fisiopatologia do vWF, sua interação com o sistema plaquetário e os mecanismos subjacentes à hemorragia são essenciais para o manejo eficaz dos pacientes. Com os avanços na terapia e no diagnóstico, a qualidade de vida dos indivíduos afetados pode ser significativamente melhorada. A pesquisa contínua é crucial para descobrir novas terapias e abordagens que possam transformar o cuidado desses pacientes, promovendo um futuro com menos complicações hemorrágicas.

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Referências

REZENDE, Bruna Manzutti; FIGUEIREDO, Andréa Mendes. Diagnóstico laboratorial da Doença de Von Willebrand: uma revisão de literatura. SALUSVITA, v. 40, n. 2, p. 123-135, 2021.

Naoum, Flávio Augusto. Doenças que alteram os exames hematológicos. 2. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2017.

JOÃO, Cristina. Doença de von Willebrand. Medicina Interna, v. 8, n. 1, p. 28-36, 2001.